Przejdź do głównej zawartości

Testy leków z udziałem dzieci w onkologii pediatrycznej

Ania ma 12 lat, jakiś czas temu zdiagnozowano u niej złośliwy nowotwór kości – mięsaka Ewinga w IV stopniu zaawansowania. W tym stadium nowotwór jest już rozsiany w organizmie. Standardowa terapia, tj. leczenie chirurgiczne skojarzone z leczeniem systemowym winkrystyną daktynomycyną i cyklofosfamidem nie przyniosła spodziewanych rezultatów. Ani i jej rodzicom zaproponowano udział w badaniu klinicznym fazy I. Zanim testowana substancja zostanie uznana za lek, zarejestrowana i dopuszczona do użytku, testuje się ją w trzech fazach badania klinicznego. W przypadku Ani lekarze chcą sprawdzić, czy podanie dzieciom kombinacji dwóch substancji cixutumumabu i temsirolimusu okaże się skuteczne w leczeniu m.in. mięsaka Ewinga. Temsirolimus jest już lekiem zarejestrowanym, cixutumumab nie wyszedł do tej pory poza fazę testów. Kombinację obu substancji testowano w tylko jednym badaniu fazy I, było to badanie dorosłych z rakiem piersi. Wyniki okazały się obiecujące i wkrótce rozpocznie się faza II takich badań z udziałem dorosłych. Oba leki należą do nowoczesnej klasy terapii celowanych, które uznane są za mniej toksyczne niż klasyczna chemoterapia.

Faza I badań klinicznych w onkologii – ta, w której ma wziąć udział Ania – ma na celu oszacowanie bezpieczeństwa, ustalenie dawki i wstępnej efektywności leku. Testowana w fazie I skuteczność leku w onkologii zwykle wiąże się z jego toksycznością. Większa toksyczność skuteczniej niszczy komórki nowotworowe, ale niesie ze sobą także silniejsze efekty uboczne. W fazie I badań identyfikuje się maksymalnie tolerowaną dawkę (MTD). Polega to, w uproszczeniu, na zwiększaniu dawki i ustalaniu takiego jej poziomu, który wywołuje akceptowalną ilość efektów ubocznych. Prawdopodobieństwo uzyskania efektu terapeutycznego, a więc bezpośredniej korzyści dla uczestnika, jest na tym etapie niskie. Dlatego uczestnikiem badania może być wyłącznie pacjent, w przypadku którego wyczerpano standardowe opcje leczenia. Trwają dyskusje, czy w ogóle należy eksponować potencjalną terapeutyczność takich badań.

Rozstrzygnięcie dyskusji dotyczącej potencjalnej terapeutyczności jest szczególnie istotne w przypadku badań klinicznych z udziałem dzieci. Jako że dzieci nie mogą wyrazić świadomej zgody na udział w badaniu klinicznym, wprowadzono rozwiązania mające zabezpieczać ich prawa i maksymalizować bezpieczeństwo udziału w badaniu. W onkologii pediatrycznej reguły prowadzenia badań klinicznych wczesnych faz mają zwiększać szanse ich potencjalnej terapeutyczności. Dąży się do tego poprzez opóźnianie badań z udziałem dzieci, aż do uzyskania wstępnych informacji dotyczących MTD z badań klinicznych nad tą samą substancją z udziałem dorosłych. Oczekuje się, że ten zabieg zwiększy bezpieczeństwo i korzyść w pediatrycznej fazie I. Bardzo mało jest jednak danych, które pozwoliłyby ocenić, czy tak rzeczywiście się dzieje.

Takich danych dostarcza opublikowany przez nas przegląd systematyczny z meta-analizą. Chcieliśmy w nim sprawdzić, jak wygląda ryzyko i korzyść w badaniach fazy I w onkologii pediatrycznej i porównać uzyskane dane z badaniami fazy I z udziałem dorosłych. Naszą hipotezą było, że, ze względu na wymogi regulacyjne i zabiegi metodologiczne, badania kliniczne fazy I z udziałem dzieci są bezpieczniejsze, a udział w nich bardziej korzystny niż w przypadku badań z dorosłymi.

Korzyść w naszym przeglądzie systematycznym została zdefiniowana jako odpowiedź organizmu na testowaną substancję (badacze identyfikują taką odpowiedź w oparciu o predefiniowane kryteria, np. zmniejszenie guza).  Tak mierzy się ją bowiem w badaniach fazy I (w rzeczywistości skuteczność leku określa się ostatecznie w oparciu o przedłużenie życia – miarę, którą uzyskujemy dopiero w kolejnych fazach badania klinicznego). Ryzyko zdefiniowaliśmy jako występowanie poważnych działań niepożądanych (3, 4 i 5 stopnia). Działania niepożądane 3 stopnia określone są jako ostre i niepożądane, 4 stopnia jako zagrażające życiu lub prowadzące do upośledzenia, 5 stopniem określa się śmierć z powodu działania testowanej substancji. Systematycznie wyszukaliśmy wyniki badań fazy I w onkologii pediatrycznej opublikowane w latach 2004-2015, w oparciu o uprzednio zdefiniowane kryteria włączenia opublikowane w protokole badawczym. W skład naszej analizy weszło 170 badań, w których łącznie udział brało 4604 pacjentów. Historia Ani bazuje na realnym przykładzie jednego z badań zawartych w naszym przeglądzie.

Z przeprowadzonych analiz wynika, że mimo regulacji i dodatkowych rozwiązań metodologicznych w pediatrii onkologicznej (np. oczekiwania na MTD z badań z udziałem dorosłych), bezpośrednia korzyść i ryzyko udziału w badaniu fazy I w onkologii pediatrycznej pozostaje na podobnym poziomie, co w badaniach z udziałem dorosłych. To zaskakujący wynik, który nie potwierdza naszej hipotezy i powszechnych intuicji.

Średnio dziesięcioro na sto dzieci biorących udział w badaniu uzyskało korzyść (rozumianą jako odpowiedź organizmu na lek). W tym, w przypadku guzów litych, średnio zaledwie troje na sto dzieci włączonych do badania fazy I. Natomiast w przypadku białaczek, niemal trzydzieścioro dzieci na sto włączonych do badania.

Średnio na każdego uczestnika badania przypadał co najmniej jedno poważne działanie niepożądane (3, 4 stopnia). Średnio dwoje na stu uczestników zmarło z powodu poważnych działań niepożądanych (5 stopnia).

Te wyniki mogą zostać wykorzystane na różnych etapach projektowania, oceny i prowadzenia badań fazy I w onkologii pediatrycznej: stanowią źródło informacji dla pacjentów, dostarczają informacji do ulepszenia formularzy świadomej zgody, ułatwiają proces decyzyjny komisjom bioetycznym i komisjom monitorującym dane, są wskazówką dla metodologów i badaczy-lekarzy.

Ale wyniki naszego badania to także przykład współczesnej, interdyscyplinarnie uprawianej etyki opisowej. To efekt wielomiesięcznej współpracy metodologów, statystyków, lekarzy, specjalistów nauk o zdrowiu, onkologów i etyków. Dzięki uzyskanym danym przekazujemy zestawione informacje o tym, czy system ochrony dzieci we wczesnych fazach onkologicznych badań klinicznych spełnia swoją funkcję. Ten system chronić ma pozostające ze sobą w konflikcie wartości: wartość jakości życia uczestnika badania i wartość społecznie użytecznego odkrycia naukowego. Wiarygodność i efektywność prowadzonych badań klinicznych są, generalnie, odwrotnie proporcjonalne do dobra uczestnika badania. Etyka, prawo i metodologia badań naukowych w biomedycynie mają za zadanie pogodzić te wartości. Nasz przegląd systematyczny dostarcza częściowej odpowiedzi na pytanie, czy udało się to w przypadku badań fazy I w pediatrii onkologicznej.

Taki empiryczny materiał może stać się rzetelną podstawą do prac nad udoskonaleniem koncepcji normatywnych w ramach tzw. Evidence Based Ethics. Etyki, która propozycję normatywną ugruntowuje w krytycznej analizie empirycznej. Propozycja normatywna, która przyjmuje formę regulacji prawnej lub standardu etycznego obowiązującego w badaniach biomedycznych, wyłania się ostatecznie w efekcie długotrwałych debat. Dzieje się tak zarówno w wyniku ścierania się ze sobą koncepcji prezentowanych przez etyków medycznych, jak i na skutek weryfikacji skuteczności tych koncepcji. Weryfikacja skuteczności rozwiązań etycznych, to właśnie jedno z zadań naszego przeglądu systematycznego z meta-analizą.

Wracając do historii Ani: gdybym był rodzicem bardzo poważnie chorego dziecka i stał przed decyzją o włączeniu go do badania klinicznego, chciałbym przede wszystkim znać dane dotyczące ryzyka i korzyści. W przypadku leków Ani (terapia celowana zastosowana do guzów litych) zaledwie 2-3 przypadki na sto wykazywały odpowiedź na leczenie, przeciętnie każdy uczestnik doznał jednego poważnego lub zagrażającego życiu działania niepożądanego (3 lub 4 stopnia). Ostatecznie kombinacja leków, którą przyjmowała w badaniu klinicznym Ania, nie okazała się skuteczna. Do tej pory, pomimo kilkudziesięciu badań klinicznych, nie udało się także dowieść indywidualnej skuteczności jednej z dwóch testowanych u niej substancji, cixutumumabu. Tylko niewielka część leków (i ich kombinacji) testowanych w fazie I wykazuje skuteczność umożliwiającą ich rejestrację i wprowadzenie na rynek.

Decyzja o udziale w fazie I badań klinicznych w onkologii powinna uwzględniać wiele czynników –  w tym stopień zaawansowania, typ nowotworu i rodzaj testowanej terapii. Niektórzy kierują się pobudkami altruistycznymi i biorą pod uwagę nie tylko korzyść indywidualną, ale także społeczną. Korzyść społeczna jest zaś w onkologii pediatrycznej spektakularna: wynalezione dzięki badaniom klinicznym nowe leki przyczyniły się do zmniejszenia śmiertelności w chorobach nowotworowych o ponad 50% w ciągu kilku dziesięcioleci.  Nie ulega też wątpliwości, że w podejmowanej przez rodziców decyzji powinno w jakimś stopniu partycypować samo dziecko, adekwatnie do swego wieku, rozwoju i wiedzy.

Literatura

J. Kimmelman (2017), Is Participation in Cancer Phase I Trials Really Therapeutic?, “Journal of Clinical Oncology”, 35(2), s. 135-138.

F.G. Miller, S. Joffe (2008), Benefit in phase 1 oncology trials: Therapeutic misconception or reasonable treatment option?,  “Clinical Trials”, 5(6), s. 617-623.

E. Cooney (2018), New study raises questions about early-stage cancer therapies for children, STAT, 20.02.2018.

M. Waligora, M.M. Bala, M. Koperny, M.T. Wasylewski, K. Strzebonska, R.R. Jaeschke, A. Wozniak, J. Piasecki, A. Sliwka, J.W. Mitus, M. Polak, D. Nowis, D. Fergusson, J. Kimmelman (2018), Risk and Surrogate Benefit for Pediatric Phase 1 Trials in Oncology: A Systematic Review with Meta-analysis, “PLOS Medicine”, 15(2): e1002505.

Marcin Waligóra – adiunkt w Zakładzie Filozofii i Bioetyki UJ CM i Fulbright Visiting Scholar w Harvard Medical School Center for Bioethics. Kieruje zespołem REMEDY, Research Ethics in Medicine Study Group.

Badanie finansowane ze środków Narodowego Centrum Nauki. Artykuł ukazał się pierwotnie w czasopiśmie Filozofia w Praktyce.

Popularne posty z tego bloga

Klonowanie człowieka

W czasopiśmie Cell zespół naukowców pracujący pod kierownictwem Masahito Tachibany ogłosił, że udało się dokonać transferu jądra ludzkiej komórki somatycznej do ludzkiej komórki jajowej, a następnie uzyskać z utworzonego tą drogą ludzkiego zarodka pluriptencjalne komórki macierzyste [1]. Media ogłosiły przełom w medycynie, zwolennicy apokalipsy wieszczą nadejście Nowego wspaniałego świata…
Jak się klonuje ludzi? Czym jest klonowanie? Klonować znaczy tyle co kopiować. Gdy mówimy o klonowaniu/kopiowaniu człowieka nie mamy jednak na myśli powielania całych ludzkich jednostek. W klonowaniu chodzi o powielanie ludzkiego kodu genetycznego (DNA). Genetyczne kopie to w przyrodzie nic niezwykłego. Bliźniacy jednojajowi to właśnie genetyczne klony – czyli osobniki posiadające dokładnie taką samą sekwencję nukleotyd w swoim DNA. Kolejność nukleotyd w DNA koduje wszystkie wrodzone cechy danego organizmu. Dlatego też bliźniaków jednojajowych żyjących w podobnym środowisku trudno jest odróżnić na p…

Protokół z Groningen

W czasopiśmie Medycyna Wieku Rozwojowego (1) pojawiły się niedawno opracowane przez zespół lekarzy, psychologów, etyków i prawników Rekomendacje dotyczące postępowania z matką i noworodkiem urodzonym na granicy możliwości przeżycia. Jak pokazują badania, wielu lekarzy pracujących na oddziałach intensywnej opieki neonatologicznej podejmuje decyzje o rozpoczęciu lub przerwaniu terapii noworodków urodzonych na granicy przeżycia (2). Decyzje takie są związane z wieloma dylematami etycznymi.Gdy byłem ostatnio w Holandii, a dokładnie w Groningen, przeglądałem tamtejszą prasę, w dzienniku NRC-Next z 17 stycznia zaciekawił mnie wywiad z Borem Verkroostem, mężczyzną, który, cierpi na rzadką chorobę Epidermolysis Bullosa (EB), czyli pęcherzowe oddzielanie się naskórka. Choroba ta charakteryzuje się powstawaniem pęcherzy w obrębie naskórka, błony podstawnej lub skóry właściwej. Pęcherze te powstają na skutek np. dotyku i są bardzo bolesne. W dalszym rozwoju tej choroby mogą stać się przyczyną ra…

Marnotrawstwo badawcze i postęp w medycynie

Na początku 2016 roku prowadzone we Francji badanie kliniczne I fazy, dotyczące substancji oznaczonej akronimem BIA‑10‑2474, zakończyło się śmiercią jednego z ochotników biorących udział w eksperymencie. Czterech innych uczestników doznało poważnych ubytków neurologicznych – najprawdopodobniej czeka ich trwałe kalectwo. Czy można było zapobiec tej sytuacji? 

Więcej w tekście Mateusza Wasylewskiego na blogu REMEDY i na stronach Filozofia w praktyce.